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    近年來，納米科技和腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域的結(jié)合促使各類抗腫瘤藥物呈現(xiàn)多功能化。提高藥物遞送的高效性、準(zhǔn)確性、有用性，一直是納米藥物研究的方向。與納米技術(shù)結(jié)合的藥物呈現(xiàn)以腫瘤位點(diǎn)智能識別并驅(qū)動功能化納米藥劑，結(jié)合不同的治療手段實(shí)現(xiàn)腫瘤的診斷治療防御一體化，將最大程度地減少抗腫瘤藥物的副作用，增大抗腫瘤藥物的利用率，以及增強(qiáng)清除腫瘤細(xì)胞的能力。腫瘤微環(huán)境是一個復(fù)雜的有別于正常細(xì)胞與其周圍組織所形成的微環(huán)境，可作為特定的識別點(diǎn)。腫瘤組織的酸性、高濃度谷胱甘肽、大量酶的產(chǎn)生及高溶度的活性氧等構(gòu)成了腫瘤組織代謝環(huán)境的生物學(xué)特征，這種特性對于腫瘤的增殖、侵襲、遷移、黏附能力及新生血管的形成具有重要影響。為提高納米顆粒治療腫瘤的效果，大量研究致力于設(shè)計(jì)腫瘤微環(huán)境響應(yīng)藥物傳遞平臺。

    通過微環(huán)境響應(yīng)的雙硫鍵、雙硒鍵、腙鍵以及基質(zhì)金屬蛋白酶肽等修飾的聚合物載體可以用來載藥，這類藥物在正常組織中生物相容性高，且不會釋放藥物。當(dāng)這種納米粒子積累到腫瘤微環(huán)境時，就會產(chǎn)生反應(yīng)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)變化，從而智能釋放藥物。如圖1所示，酸響應(yīng)型納米粒子表面的PEG可以增強(qiáng)穩(wěn)定性，防止藥物在體內(nèi)循環(huán)中泄漏和降解；到達(dá)腫瘤弱酸性的腫瘤微環(huán)境后（pH：6.8?7.0），酰胺鍵被裂解并脫落PEG層，減小納米粒子尺寸從而暴露帶正電的PEI中間層。膠束尺寸的減小和電荷的增加對于提高腫瘤滲透和細(xì)胞攝取是至關(guān)重要的；內(nèi)吞之后，聚(2-甲基丙烯酸乙酯（PDEA）核會在pH：4.5?6.0的內(nèi)溶酶體中快速質(zhì)子化，導(dǎo)致納米載體解體及藥物釋放；最后，釋放的siPD-L1藥物可沉默免疫檢查點(diǎn)基因PD-L1，從而增強(qiáng)免疫響應(yīng)協(xié)同抑制腫瘤生長。體內(nèi)/外模擬不同pH環(huán)境可以明顯看到納米粒子不同形態(tài)的變化，表明pH響應(yīng)下納米粒子的釋放行為及協(xié)同免疫治療腫瘤的效果。

圖2. pH響應(yīng)型納米粒子用于藥物釋放控制和協(xié)同癌癥免疫治療。^[16]

    功能化納米藥物還可通過體外局部的光、超聲、磁場、X射線發(fā)生響應(yīng)促使藥物釋放。納米藥物一旦被人體吸收后會通過被動或主動靶向積累到腫瘤位置，并經(jīng)過局部外場照射后使分布在腫瘤位置的藥物釋放出來產(chǎn)生藥物效果。局部的近紅外或者X射線等也能直接或間接地殺死部分腫瘤細(xì)胞，引發(fā)腫瘤細(xì)免疫原性死亡，協(xié)同光治療、藥物治療、免疫治療等多重治療殺死腫瘤（如圖2）。外部刺激的智能納米醫(yī)藥為腫瘤治療所面臨的難題提供新思路，為腫瘤的協(xié)同治療取得戰(zhàn)略性意義，給醫(yī)學(xué)帶來巨大影響。

   一些官能團(tuán)比如鄰硝基芐基、二磺酰氯、二烷氧基等可以在光照下裂解或降解，促使納米粒子的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而使得藥物特異性釋放。此外，光敏材料比如二氫卟吩（Ce6）在光照下產(chǎn)生活性氧引發(fā)光動力治療，或者光敏劑多次甲基菁在光照下升高局部溫度引發(fā)光熱治療。除了腫瘤位置局部光照外，超聲誘導(dǎo)內(nèi)細(xì)胞膜和表面細(xì)胞膜之間的振蕩壓力以產(chǎn)生膜孔，從而加強(qiáng)藥物在癌細(xì)胞膜內(nèi)的滲透和釋放。在超聲條件下，納米粒子表現(xiàn)出明顯的結(jié)構(gòu)塌陷，呈現(xiàn)控制藥物釋放的狀態(tài)。

圖3. 光響應(yīng)型納米粒子用于可控藥物釋放和協(xié)同癌癥免疫治療。^[163]

    輻射是指電離、粒子或電磁輻射用于殺死癌細(xì)胞并防止癌細(xì)胞擴(kuò)散。在X射線照射下，脂質(zhì)體膜可被空穴化漲破導(dǎo)致釋放藥物。同時，對X射線響應(yīng)的含有S-S或Se-Se鍵的材料還可作為藥物遞送的納米載體。與輻射介導(dǎo)響應(yīng)相比，磁場幾乎不與身體相互作用，被認(rèn)為是納米載體的最佳外部觸發(fā)器之一。磁介導(dǎo)刺激響應(yīng)型納米粒子暴露在變化的磁場中，可以將電磁波轉(zhuǎn)化為熱能以進(jìn)一步引發(fā)藥物釋放和磁熱治療。總的來說，外部刺激響應(yīng)型納米粒子不僅能夠促使納米粒子在腫瘤位置精準(zhǔn)的釋放，其外部的輻射本身亦能作為一種治療手段在一定程度殺死腫瘤細(xì)胞。同時，殺死的腫瘤細(xì)胞能夠釋放相關(guān)免疫因子與藥物，以實(shí)現(xiàn)對腫瘤的高效協(xié)同免疫治療。

    設(shè)計(jì)具有多重響應(yīng)的刺激響應(yīng)型納米粒子可以同時多方面改變腫瘤位置的物理化學(xué)環(huán)境，這種對腫瘤環(huán)境的破壞使得腫瘤自身防御機(jī)制變得脆弱甚至崩潰。相比于單級刺激響應(yīng)型納米粒子，多級刺激響應(yīng)型納米粒子對藥物控制釋放變得更加智能、高效，是一種理想的藥物傳遞載體。內(nèi)源性化學(xué)環(huán)境的變化主要包括腫瘤自身形成的弱酸性被中和、高濃度的谷胱甘肽被消耗、活性氧以及酶反應(yīng)等。外部引發(fā)的物理改變有腫瘤的局部溫度升高、表面細(xì)胞膜之間的壓力改變等。如圖3，被細(xì)胞攝取的多級響應(yīng)型納米粒子經(jīng)過外部光照后在產(chǎn)生活性氧、酸性中和、局部溫度升高的腫瘤微環(huán)境下同時釋放抗腫瘤藥物，以引發(fā)高效協(xié)同治療的效果。

    這種刺激響應(yīng)型納米粒子中和腫瘤酸性后，可以促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤到腫瘤中；過多的谷胱甘肽被消耗后可以破壞腫瘤的抗氧化防御系統(tǒng)；雙氧水與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，其既會促使細(xì)胞癌變，又會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移。但另一方面，細(xì)胞內(nèi)雙氧水濃度的過高或過低又會促使腫瘤細(xì)胞凋亡。研究結(jié)果表明，免疫調(diào)節(jié)劑負(fù)載的刺激響應(yīng)型納米粒子對患者的治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了單純使用免疫藥物的治療，為此更多的研究正在進(jìn)一步優(yōu)化刺激響應(yīng)在藥物智能釋放和協(xié)同免疫治療方向的結(jié)合價值。值得注意的是，多級刺激響應(yīng)型納米粒子集合了多個控制釋放點(diǎn)、極大程度地破壞腫瘤微環(huán)境、增強(qiáng)調(diào)節(jié)藥物釋放敏感度，以及促進(jìn)腫瘤的治療與免疫響應(yīng)能力，為研發(fā)免疫治療機(jī)制和多方位智能材料新科學(xué)以延長腫瘤患者生命提供新的機(jī)遇。

圖4. 多級刺激響應(yīng)型納米粒子用于可控藥物釋放和協(xié)同免疫治療。^[246]

    福州大學(xué)石油化工學(xué)院、清源創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)室生物分析與納米醫(yī)學(xué)科研團(tuán)隊(duì)成員張進(jìn)教授、碩士生林延帶。福州大學(xué)化學(xué)學(xué)院、清源創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)室生物分析與納米醫(yī)學(xué)科研團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人楊黃浩教授、宋繼彬教授和中科院長春應(yīng)化所丁建勛教授。